A Imunidade mediada por células

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Introdução à imunidade mediada por células

“Imunidade Celular-mediada” Imagem criada por Lecturio

A imunidade fornecida por células T citotóxicas e pela activação de macrófagos mediada por células T auxiliares. Esta imunidade é necessária para derrotar os patógenos intracelulares que estão escondidos do efeito do anticorpo e do complemento.

O Complexo Receptor de Células T

O receptor de célula T (TCR) para antígeno é um heterodímero que consiste de duas cadeias polipeptídicas transmembrana chamadas TCR α e β .

As células T com estes receptores são chamadas de células α e β .

Menos comummente, o TCR consiste de cadeias γ e δ , e as células T com esse tipo de receptor são chamadas de células δδ .

I Imagem : “Receptor de célula T.” pelo OpenStax College - Anatomia e Fisiologia, Connexions Web site. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, Jun 19, 2013. License: CC BY 3.0 http://cnx.org/content/col11496/1.6/, 19 de junho de 2013. Licença: CC BY 3.0

Os TCR α e β são ligados covalentemente por uma ponte dissulfureto . Cada cadeia α e β de TCR tem uma região variável (V) N-terminal tipo Ig e uma região constante (C) semelhante a Ig , com uma região citoplasmática curta e uma região transmembrana hidrofóbica. A estrutura extracelular do TCR é, portanto, similar à porção de ligação ao antígeno (Fab) de um anticorpo .

Os TCRs de células αβ reconhecem fragmentos peptídicos de antígenos proteicos que estão ligados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) na superfície de células apresentadoras de antígeno, incluindo células dendríticas , macrófagos e linfócitos B. A região variável dos TCRs liga-se aos antígenos peptídicos, enquanto a região constante se liga às moléculas sinalizadoras.

As moléculas CD4 e CD8 são expressas em certos subconjuntos de células T. They function as co-receptors for antigen recognition and activation of the T-cell. Eles funcionam como co-receptores para o reconhecimento de antígeno e ativação da célula-T. No contexto do reconhecimento de antigénios, as moléculas CD4 na célula T ligam-se a moléculas de MHC de classe II em células apresentadoras de antigénio, enquanto as moléculas de CD8 ligam-se a moléculas de MHC de classe I em células apresentadoras de antigénio. A maioria das células T CD4 são células T auxiliares , enquanto a maioria das células T CD8 são células T citotóxicas , com as quais são sinónimos.

No entanto, as células γδ não expressam moléculas CD4 ou CD8 em suas superfícies. Em vez disso, eles reconhecem moléculas de antígeno não proteico, como lipoglicanos bacterianos .

	célula T α β	célula T γ δ
Diversidade criada por	Recombinação dos genes das cadeias α e α da cadeia TCR no timo	Recombinação de genes de cadeias γ e cadeias δ no Timo
Reconhecidas	Peptídeos apresentados por moléculas de MHC	Antígenos isolados, lipoproteína e glicolipídios apresentados pela molécula semelhante ao MHC CD1

Subconjuntos de células T auxiliares: células Th0, Th1 e Th2

A maioria das células T auxiliares (Th) expressa CD4 Essas células servem à função de ajudar outras células a montar uma resposta imune. Eles ajudam as células T citotóxicas promovendo suas funções efetoras , células B com produção de anticorpos e macrófagos com sua função fagocitária .

Image : “The T-lymphocyte activation pathway is triggered when a T-cell encounters its cognate antigen, coupled to an MHC molecule, on the surface of an infected cell or a phagocyte.” Derivative work by Hazmat2. Imagem : “A via de ativação dos linfócitos T é desencadeada quando uma célula T encontra seu antígeno cognato, acoplado a uma molécula de MHC, na superfície de uma célula infectada ou um fagócito.” Trabalho derivado de Hazmat2. License: Public Domain Licença: Domínio Público

As células Th também ajudam a desenvolver e manter células T citotóxicas de memória . Existem diferentes subconjuntos de células T auxiliares CD4 que possuem funções diferentes e produzem diferentes reacções.

Th0 subconjunto

As células T auxiliares de tipo 0 (Th0) são basicamente células T naïve , antes de se tornarem diferenciadas em células T auxiliares maduras.

Th1 subconjunto

Células auxiliares tipo 1 (Th1) desempenham um papel fundamental na defesa mediada por fagócitos , ativando macrófagos para destruir micróbios ingeridos através de enzimas lisossomais , óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio .

A reação imune mediada por células Th1 também ocorre em reações de hipersensibilidade tardia tipo IV , observadas na inflamação granulomatosa e em muitas outras condições inflamatórias.

A diferenciação de células CD4 para células Th1 é principalmente estimulada pelas citoquinas Il-12 e IFN- y . Micróbios infectam e ativam fagócitos, incluindo macrófagos e células dendríticas, que produzem IL-12, e isso leva à indução de células Th1.

Tais micróbios incluem bactérias intracelulares, como micobactérias e Listeria , bem como parasitas, como Leishmania e vírus . Os micróbios também estimulam as células NK a produzir IFN-γ, que também induz as células Th1 e age nos fagócitos para produzir mais IL-12.

O desenvolvimento de células Th1 leva a uma diferenciação Th1 adicional, uma vez que as células Th1 maduras produzem IFN-γ.O IFN-γ estimula a diferenciação Th1, enquanto impede a diferenciação de células CD4 nos subconjuntos Th2 e Th17.

Image : “T helper cell function.” by Häggström, Mikael. Imagem : “T cell helper cell.” Por Häggström, Mikael. “Medical gallery of Mikael Häggström 2014”. “Galeria médica de Mikael Häggström 2014”. WikiJournal of Medicine 1 (2). WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.008. DOI: 10.15347 / wjm / 2014.008. ISSN 20018762. Public Domain. ISSN 20018762. Domínio Público. or By Mikael Häggström, used with permission. ou Por Mikael Häggström, usado com permissão. – Image:Lymphocyte_activation.png. - Imagem: Lymphocyte_activation.png License: Public Domain Licença: Domínio Público

Th2 subconjunto

As células auxiliares tipo 2 (Th2) medeiam as reações imunológicas independentes de fagócitos , que envolvem eosinófilos e mastócitos . Este tipo de reação imunológica é importante contra infecções helmínticas e reações alérgicas . A citocina IL-4 induz a diferenciação de células Th2, que ocorre em resposta a helmintos e alérgenos.

Esses antígenos causam a estimulação persistente ou repetida de células T que não possuem um forte componente inflamatório, de modo que as respostas Th1 e Th17 não ocorrem, mas as respostas Th2 são induzidas.

Células T Reguladoras, Células T Citotóxicas, Macrófagos e Linfócitos Intraepiteliais

Células T Reguladoras

As células T reguladoras são outro subconjunto de células T CD4.. Sua função é suprimir as respostas imunológicas e estabelecer a autotolerância . As células T regulatórias se desenvolvem principalmente no timo , com reconhecimento de auto-antígeno e órgãos linfoides periféricos , em resposta a antígenos próprios e estranhos.

O desenvolvimento de algumas células T regulatórias depende da citocina TGF- β , enquanto sua sobrevida e função dependem da IL-2. As células dendríticas nos tecidos periféricos também podem desempenhar um papel na promoção do desenvolvimento de células T reguladoras.

As células T reguladoras suprimem as respostas imunes em diferentes níveis, incluindo a indução do desenvolvimento de células T nos órgãos linfóides e as funções efetoras das células T nos tecidos periféricos. Outras maneiras que eles podem suprimir as respostas imunes incluem inibir a proliferação de células natural killer (NK) e prevenir a ativação de células B.

Imagem de “Regulatory T-Cells” criada por Lecturio

Células T citotóxicas

Os linfócitos T CD8 citotóxicos têm a função principal de matar células que abrigam micróbios no citoplasma . . Suas outras funções incluem seu papel na erradicação de tumores e a rejeição aguda de aloenxertos de órgãos .

A diferenciação de células T CD8 na íntegras em células T citotóxicas ocorre em resposta ao antígeno apresentado pelas células dendríticas. Com a diferenciação e proliferação de células T CD8 naïve, geram-se células citotóxicas efetoras que possuem o mecanismo para matar células infectadas ou tumorais.

As células T citotóxicas abrangem muitos lisossomos que contêm proteínas, como granzimas e perforina . As células T citotóxicas também produzem citocinas que ajudam na eliminação de micróbios intracelulares , como o IFN-γ, para ativar macrófagos.

Macrófagos

Os macrófagos são produzidos na medula óssea como monócitos imaturos . No sangue, eles ainda existem como monócitos, e quando chegam aos locais extravasculares, eles se tornam macrófagos que sobrevivem por semanas ou anos. Apresentam grânulos lisossomais azurofílicos , que contêm mieloperoxidase , lisozima e hidrolases ácidas .

Os macrófagos também produzem e segregam outros produtos incluindo uma esterase inespecífica , proteases neutras tais como colagenase e elastase , produtos complementares, prostaglandinas , factores de coagulação , fibronectina e várias citoquinas .

Macrófagos que são ativados em respostas mediadas por Th1 ( macrófagos M1 ) secretam citocinas pró-inflamatórias , como IL-1, TNF, IL-6, bem como espécies reativas de oxigênio . Macrófagos associados com respostas Th2 ( macrófagos M2 ) secretam IL-10.

Quando os macrófagos são ativados nas respostas imunes, isso aumenta seu tamanho, seu conteúdo enzimático lisossômico , seu metabolismo ativo e sua capacidade fagocitária .

Linfócitos Intraepiteliais

Os linfócitos intraepiteliais são células efetoras da imunidade inata. São, essencialmente, linfócitos T que estão presentes na epiderme e no epitélio da mucosa . Esses linfócitos expressam uma variedade limitada de receptores de antígenos . Eles fornecem defesa do hospedeiro pela secreção de citocinas , ativação de fagócitos e morte de células infectadas . Os linfócitos intraepiteliais são uma das primeiras linhas de defesa e são uma população mista de células T experientes em antígenos.

“Intraepithelial-lymphocytes” Imagem criada por Lecturio

Factores Citocinas, Interferons, Interleucinas e Factores Estimuladores de Colónias

Citocinas

Citocinas são as moléculas mensageiras do sistema imunológico do nosso corpo que servem como mediadores de respostas imunes e inflamação. Eles constituem polipeptídeos produzidos por vários tipos de células.

Nas respostas imunes inatas , as citocinas são produzidas principalmente pelos macrófagos e células dendríticas. Nas respostas imunes adaptativas , as citocinas são produzidas pelos linfócitos T, especialmente pelas células T auxiliares CD4. As citocinas são produzidas e secretadas em resposta a vários estímulos externos, como reconhecimento de antígenos, micróbios e outras citocinas.

Interferon

Interferons referem-se a um subgrupo de citocinas que originalmente receberam seu nome por sua função em interferir com infecções virais. No entanto, agora é reconhecido que os interferons também têm outras importantes funções imunológicas. Eles são subdivididos em interferões tipo I e tipo II.

Interferões do tipo I , que incluem interferão-α e interferão-β, funcionam principalmente para impedir a replicação viral no interior das células.

O IFN-y é a citocina mais importante que ativa os macrófagos e é essencial na defesa contra micróbios intracelulares . O IFN-y é produzido por células Th1 CD4, células NK e células T CD8. Desempenha um papel tanto na imunidade inata como na adaptativa.

Seu papel na imunidade inata ocorre quando as células NK secretam IFN-γ em resposta a células infectadas ou estressadas. Na imunidade adaptativa, o IFN-γ é produzido pelas células T quando ocorre o reconhecimento do antígeno.

Interleucinas

As interleucinas constituem um dos grupos mais importantes de citocinas; sua função é se comunicar entre leucócitos . As interleucinas são um grupo muito diversificado, com diferentes estruturas protéicas, pois sua classificação é biológica. Cerca de 34 interleucinas foram identificadas e descritas, da IL-1 à IL-35, e o status da IL-14 está em dúvida.

Factores estimulantes de colónias

Os factores estimulantes de colónias referem-se a citocinas que estimulam a hematopoiese . Sua função é aumentar a produção de medula óssea e a produção de leucócitos e, portanto, repor os leucócitos que são usados em reações imunes e processos inflamatórios.

Fatores de Necrose Tumoral e Fatores Transformadores de Crescimento

Quimiocinas

Imagem : “Este é um diagrama que mostra o efeito do gradiente de concentração de quimiocinas na direção da quimiotaxia. The attracted cell moves through the gradient toward the higher concentration of chemokine.” by Pen1234567. A célula atraída se move através do gradiente em direção à maior concentração de quimiocina. ”Por Pen1234567. Derivative of image by Kohidai, L. – Own work. Derivada de imagem por Kohidai, L. - Trabalho próprio. Based on File:Chtxphenomen1.png. Baseado no arquivo: Chtxphenomen1.png. License: CC BY-SA 3.0 Licença: CC BY-SA 3.0

A família das quimiocinas é composta por pequenas proteínas estruturalmente semelhantes (8-10 kD). ) Existem quatro grupos de quimiocinas baseadas na disposição dos resíduos de cisteína : CXCL (por exemplo, IL-8), CCL, CX3CL e XCL ( L significa Ligando )

A palavra quimiocina é a abreviação de citocina quimiotática , que alude à sua principal função. Em humanos, existem mais de 40 quimiocinas e cerca de 20 receptores de quimiocinas.

As quimiocinas são citocinas que estimulam o movimento de leucócitos e controlam o recrutamento de leucócitos . As quimiocinas recrutam diferentes subconjuntos de leucócitos, tais como neutrófilos , linfócitos ou eosinófilos , para vários locais de inflamação. Uma de suas ações é aumentar a afinidade das integrinas nos leucócitos aos seus ligantes no endotélio .

A outra função principal das quimiocinas é a organização de células em órgãos linfóides e outros tecidos. Por exemplo, eles são responsáveis pela segregação dos linfócitos B e T nos gânglios linfáticos e no baço .

As quimiocinas são geralmente ligadas a proteoglicanos no endotélio ou estão presentes na matriz extracelular , onde podem causar gradientes de concentração quando necessário. Suas ações ocorrem ligando -se a receptores de quimiocinas acopladas à proteína G em células-alvo.

Factores de necrose tumoral

O fator de necrose tumoral ( TNF ) é uma citocina produzida por macrófagos ativados, mastócitos, células endoteliais e outros tipos de células . O TNF é secretado em resposta a produtos microbianos, produtos de linfócitos T e complexos imunes.

O TNF provoca a ativação endotelial estimulando moléculas de adesão no endotélio, levando a uma melhor ligação e recrutamento de leucócitos. Promove também a produção de quimiocinas e eicosanóides . O TNF torna o endotélio mais trombogênico e promove ativação e agregação de neutrófilos .

Factores de crescimento transformadores

Existem duas classes de fatores de crescimento transformadores de polipeptídeo (TGF), TGF- α e TGF-β . O TGF-α é produzido por macrófagos, linfócitos T, queratinócitos e várias outras células. Estimula a replicação de hepatócitos e células epiteliais .

O TGF-β é produzido por muitas células, incluindo macrófagos, linfócitos T, plaquetas, células endoteliais, queratinócitos, células musculares lisas e fibroblastos .

O TGF-β é quimiotático para macrófagos, neutrófilos, linfócitos, células musculares lisas e fibroblastos. Estimula a síntese de TIMP (inibidor tecidual da metaloproteinase), angiogênese e fibroplasia . O TGF-β inibe a produção de metaloproteinase de matriz (MMP) e a proliferação de queratinócitos Também desempenha um papel na regulação de citocinas, incluindo a expressão da integrina.

Bloqueio Terapêutico de Citocinas Patológicas e Citocinas Terapêuticas

Inibidores de citocinas e suas aplicações

Inibição de citocinas	Nome do medicamento	Condições tratadas
Anti-TNF	Infliximab Etanercept Adalimumab Golimumab	Artrite reumatóide,Doença inflamatória intestinal
Anti-IL-1	Anakinra	Artrite reumatóide
Anti-IL-1b	Canacinumab	Condições autoinflamatórias
Anti-IL-6	Tocilizumab	Artrite reumatóide

Citocinas Terapêuticas e sua aplicação

Terapêutica Citocina	Condições tratadas
Interferão-α	Hepatite viral, especialmente hepatite C Leucemia de células pilosas , recorrência de melanoma Sarcoma de Kaposi
γ Interferon-	Infecções na doença granulomatosa crônica Infecção micobacteriana grave Soroconversão em pessoas que não respondem à vacinação contra hepatite B
Interferon- β	Esclerose múltipla
Factores estimulantes de colónias, por exemplo, GM-CSF e G-CSF	Citopenia associada à quimioterapia Deficiências imunológicas primárias, por exemplo, neutropenia cíclica
Interleucina-2	Tumores renais Melanoma Infecção pelo HIV

Perguntas de revisão

As respostas corretas podem ser encontradas abaixo das referências.

Qual dos seguintes subconjuntos de células T é importante contra infecções helmínticas?

Th0 células
Células reguladoras T
Células Th1
Células Th2
Células Th17

2. Qual citocina é inibida pelo anticorpo monoclonal infliximab?

IFN-γ
IL-14
TNF-α
IL-8
G-CSF

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